大约从人类有了死亡意识时候起，就幻想着能找到一种灵丹妙药，或者常吃某种食物得以长生不老，也有许多人妄图将幻想变成现实，结果当然都失败了。但也有人反过来认为饿着肚子才是长生不老的窍门，比如中国的道教就把“辟谷”视为成仙之道，当然，如果一直那么辟下去，那是非离开人间不可的。这些长生不老术都是没有实际依据的臆想，其主张 者根本没有想到，一个主张要站得住脚，必须建立在观察和实验的基础之上。古希腊哲学家亚里斯多德也曾经思考过寿命的问题，他胜过同时代人之处，在于他是一位敏锐的观察者。他根据其观察，猜想动物的寿命长短与其发育期长短有关，发育得越慢，则寿命越长。例如大象是*长寿的哺乳动物之一，而其怀孕期也*长，相反地，家鼠在一年内就能发育成熟、生儿育女，而其寿命则只有数年。这个猜想有一定的道理。一般来说，动物的身体体积越大，则新陈代谢率越低，寿命也倾向于越长；而动物的身体体积越大，也意味着需要用更长的发育时间来实现身体蓝图。因此动物发育期和寿命的关系，可能是由于它们都与身体体积有关。也可能是由于相同的生理因素(例如*)都参与了发育和衰老的过程。还有一种可能是，动物的发育期越长，则身体这台“机器”制造得也就越精致，也就更能经受得起时间的磨损。
但是亚里斯多德并没有意识到，从其猜想可以得出一个推论：如果想办法延缓发育速度，那就可以延长寿命。1917年，奥斯本(T.B.Osborne)等三位美国生物学家在用大鼠做营养实验时，发现那些没有喂饱的老鼠，生长迟缓，而其寿命似乎也延长了。受到这个结果的启发，1935年，美国康奈尔大学的麦克凯(C.M.McCay)等人直接验证是否动物寿命真的与发育速度成反比。在大鼠断奶后，他们给其中的一组提供完备的营养物质，但是严格限制其饮食，让它们一直处于饥饿中，而另一组老鼠则任其吃饱。受限制的老鼠发育几乎停止，身体也不再长大，一些老鼠夭折了，但是存活下来的老鼠中，寿命明显增长了。雄鼠所受的影响更显著，寿命平均延长了约50%。喂食正常的老鼠中，寿命*长的为965天，而限制喂食的老鼠，有的活到了1800多天(相当于人活到200岁)。
以后许多实验室都做了类似的实验，得到了相当一致的结果。多项实验结果都表明，如果让鼠类的食物包含完备的营养物质，但是把食物中的热量减低25-60%，它们在中年后得慢性病的危险减低了，而寿命也延长了大约30%。例如在1986年对小鼠和大鼠同时做的实验表明，卡路里受限制的小鼠平均活47个月，而控制组活28个月；卡路里受限制的大鼠平均活1300天，而控制组平均活720天。对其他动物，包括脊椎动物和无脊椎动物所做的类似实验，也得到了类似的结果。而且限制饮食并不一定非要从小限制起不可。从老鼠的“中年”开始将饮食热量减低约30%，也能显著延长其寿命。限制饮食热量，是迄今为止我们所知道的*能够有效地延长动物生命的环境因素。
卡路里受限制的老鼠不仅活得长，而且显得更健康。麦克凯等人当时已发现这些老鼠得各种癌症的危险性降低了，心血管和肾脏的老化也延缓了。后来的研究者还发现其他的延缓衰老的标志，如慢性炎症减少、免疫力提高、对血糖的耐受性增强、晚年记忆力提高等。这些老鼠对环境致癌物的抵抗力也增强了，用几种不同的致癌物做试验，发现它们因此患癌症的概率显著低于对照组。限制卡路里还显著地减少了体内脂肪细胞的数目，从而防止了晚年肥胖；而如果仅仅限制饮食中的脂肪含量，达不到这个效果。总之，各种研究都表明限制卡路里对动物的衰老过程有根本性的影响，而不只是某些表面效果。限制卡路里对老鼠健康的负面影响主要是生殖力下降了。这种副作用从自然选择的角度看并不难理解。只有在食物充足、能够保证生下的后代能生存时，才有必要将能量用于生殖。限制卡路里实际上是迫使动物改变了生存策略，将用于生殖的能量改用于生存，从短时间内快速生殖改为降低生殖率并生存更长的时间。
但是限制卡路里是通过什么生理机制有益健康的？在回答这个问题之前，我们必须先确信我们所见到的延缓衰老现象的确是由于限制卡路里引起的，而不是由于其他因素，例如动物体内脂肪减少、某种食物成分减少引起的。体内脂肪的含量看来并不是重要因素。用遗传工程方法我们可以培养出先天性肥胖的小鼠，它们吃得多，长得快，体内脂肪占的比例高，而其寿命也比其他小鼠短。但是这些先天性肥胖的小鼠在卡路里受限制时，它们也可以获得和卡路里受限制的普通小鼠一样长的寿命，尽管其体内脂肪含量是普通小鼠的3.5倍。延缓衰老的效果看来也不是由于限制了某种营养物引起的。实验表明，仅限制某一种食物成分(蛋白质、脂肪、碳水化合物、维生素或微量元素)的含量，而不限制卡路里总量，并不能延长动物寿命。这个结果也说明我们寿命的缩短并不是由于我们饮食中的某种物质引起的，但是食物的热量却能影响寿命长短。许多人批评限制卡路里表现出来的效果只是在实验室条件下出现的假象，并不一定适用于自然条件下的情形。他们认为，由于老鼠在实验室条件下饮食过度又缺乏锻炼，因此寿命本来就比较短，而限制卡路里不过是起到了类似锻炼的效果。但是研究表明锻炼并不能延长那些任意进食的老鼠的寿命。
使限制卡路里发挥作用的具体机制还不清楚。一种可能是老鼠的新陈代谢率降低了，也即食物在体内较慢地转化成了能量。这样，所有的生理过程的速度都缓了下来，“生理时间”调慢，因而动物可以活得长一些。研究表明，限制卡路里对单位体重的代谢率的影响并不大，不过既然它们吃下的食物较少，即使单位代谢率不变，总的能量输出还是减少了。进一步的研究表明限制卡路里改变了动物的代谢模式。这些改变包括体温降低、脂肪合成降低而葡萄糖合成增加、在进食前有较低的代谢率而进食后有较高的代谢率等等。这些改变可能减少了代谢过程中产生的有害副产物的产量。
这些老鼠体内的胰岛素调控葡萄糖的效率也增高了，因此血糖含量较低，比较不容易得糖尿病。血液中多余的葡萄糖会与体内蛋白质发生自由基氧化反应，生成化学结构发生了变化的糖基化蛋白，使这些蛋白质的正常功能受到影响。蛋白的糖基化可能是衰老过程中*普遍的一种化学变化。卡路里受限制的老鼠由于血糖含量低，相应地发生蛋白糖基化的可能性也降低了。而且，卡路里受限制的动物组织中，“自由基清除剂”过氧歧化酶活性增强了，在其一生中体内自由基含量都保持在较低水平。自由基对生命分子的破坏作用被许多研究者认为是导致衰老的主要因素。
在分子水平上，限制卡路里还导致了许多其他的变化，包括肝脏组织中的酶活性发生改变，细胞修复DNA的能力增强，DNA与致癌物的结合能力降低等。大脑中神经介质的含量也发生了改变，表明神经内分泌系统也受到影响。生物学家通常用放着食物的迷宫测试老鼠的学习能力。试验结果表明，限制饮食的中年老鼠和对照组的中年老鼠的学习能力相当，但是限制饮食的老年老鼠却明显胜过对照组的老年老鼠，而保持着中年时期的学习能力。这个研究表明限制卡路里的老鼠虽然发育缓慢，其成年时期的学习能力却没有恶化，反而能将这种能力维持到老年时期。
限制卡路里对老鼠的健康和寿命的积极作用已被充分证明了。我们更关心的是：它是不是也适用于灵长类和人类？在八十年代末，美国有两个研究小组开始对罗猴做限制卡路里实验。由于罗猴的寿命大约为40年，要知道它们的寿命是否延长了还为时过早。不过，它们在限制卡路里的条件下，出现了与老鼠类似的生理变化。与对照组相比，受限制的罗猴显得更健康，更精瘦，血糖浓度和胰岛素浓度较低，对胰岛素的敏感度增强。
我们没法对人类也做类似的实验。战争时期的战俘、饥荒地区的难民被迫忍饥挨饿，饮食热量是受限制了，但是他们也往往营养不良，所以不能说明问题。不过，有一些间接证据表明限制卡路里可能对人体也有积极作用。琉球群岛的居民的饮食有充足的营养，但热量低于普通日本人，他们的寿命也长于普通日本人，其百岁寿星的数目是日本其他地区的2-40倍。世界各地的百岁寿星也极少有肥胖的。在1991-1993年间，四男四女在一个与外界隔绝的生态系统“生物圈2”住了两年。在此期间，他们的饮食营养齐备，但热量大约为一般饮食的90%。他们的体重明显降低了(男的降低18%，女的降低10%)，并出现了与卡路里受限制的老鼠类似的生理变化。“生物圈2”的居民中包括研究衰老的分子生物学、加州大学洛杉矶分校的教授洛伊·瓦尔佛德(Roy Walford)。他成了限制卡路里长寿法的倡导者和实践者，声称他因此至少能活到120岁。
正常人一天需要从食物中吸收2000-2500卡路里的热量，其中大约30%来自脂肪，30%来自蛋白质和40%来自碳水化合物。如果把热量供应减低30%，则每天大约只吸收1500卡。这些卡路里将主要来自水果和蔬菜，再加一点淀粉和肉。那些长期严格执行这个饮食计划的人，身体将会变得非常精瘦，总是感到饥饿和寒冷。由于他们体内脂肪已大部分丧失，他们将没有足够的脂肪做为骨骼缓冲物。他们坐下的时候，臀部的骨骼会因为被压着而感到疼痛。由于脚底没有脂肪垫着，走路也会觉得疼。
很少有人能够长期实施限制卡路里饮食，更不要说实施一辈子了。不过，加州大学河边分校的斯蒂芬·斯宾德勒(Stephen Spindler)实验室在2001年9月发表的一篇论文认为，在短时间内实施限制卡路里饮食，可能就能取得良好的效果。他们用基因芯片技术分析了肝脏中11000个基因在年轻小鼠(7个月大)和年老小鼠(27个月大)的表达情况，发现其中有46个已知基因的表达随着衰老而发生了变化。与炎症、紧张反应有关的基因，表达增强了，而与代谢有关、抑制细胞生长的基因表达则降低了。他们对一批小鼠从小就限制其饮食，热量比正常的减低40%，一直养到27个月老后检测其基因表达情况，发现与年轻的小鼠类似。然后他们对一批34个月老的小鼠(相当于人长到大约80岁)进行卡路里限制一个月，前两周减低卡路里20%，后两周再进一步减低20%。然后处死这些老鼠检测其基因表达情况，发现也与年轻的小鼠类似。这就表明限制卡路里不仅能延缓衰老，甚至能在一定程度上逆转衰老过程，而且即使在老年时期短时间地限制卡路里，就能取得显著的良效。
人类是否也如此？目前还没有人能够证明。即使能够证明，抑制食欲也不是一种吸引人的方案。瓦尔佛德曾在其新书发布会上，请来宾品尝他根据长寿配方制作的膳食。来宾们都觉得难以入口，有的人认为如果要长期吃这样的食物，还不如短命。但是我们研究限制卡路里实验的目的，当然不是为了使其他动物更长寿。我们研究的目的，是为了发现限制卡路里是如何防止衰老和疾病的，从而帮助我们了解动物衰老的机制。如果我们能在分子水平上对衰老过程有深刻的理解，或许能找到更能让人接受的健康长寿的办法。